这部多镜头家庭喜剧以当代为背景，讲述了科罗拉多丹佛市区外一个牧场上发生的故事。故事一开始，柯尔特结束了自己短暂而失败的半职业橄榄球员生涯，回到家乡，与阔别 15 载的哥哥“公鸡”詹姆森和父亲博一起经营家族牧场。温格在剧中饰演柯尔特和吉米的母亲玛姬，她在当地经营一间小镇酒吧。

在上一季末，兄弟俩在1年的时限中一直努力寻找打破魔鬼契约的方法，无奈最终Dean仍然难逃坠入地狱的宿命，Sam试尽各种方法也无法复活Dean。4个月后，Dean从地狱意外归来，与Bobby和Sam重逢。为了解Dean复活的原因，三人通过灵媒得知了施救者的名字“Castiel”。 原来Castiel是一个天使，而他自称复活Dean是天堂高层的命令，目的是要让Dean参与阻止Lilith的更大阴谋。但不相信美好超自然事物存在的Dean则感觉事情并不简单。Sam变强的秘密将会揭晓，而重回Sam身边的恶魔Ruby的秘密也将水落石出。

本季主要讲述了Sam和Dean两兄弟摒弃前嫌，一同阻止魔鬼路西法与大天使米迦勒展开毁灭性大战，并从路西法手中拯救人类世界的故事。天使Zachariah和路西法先后透露说，大天使米迦勒与堕天使路西法将要进行一场毁灭性的大战。 为发挥最佳实力，二者需要附身于人类，而Dean与Sam分别就是二者的最佳容器。天使们相信这是早已注定好的历史，不可以被更改，但天使与魔鬼进入容器时必须经过容器本人许可。Dean不愿意看到文明世界被天地大战摧毁，更不愿意看到兄弟相残，拒绝米迦勒进入他的身体。 他更希望靠自己的力量铲除魔王，并且也不相信Sam会答应路西法的要求。但Sam曾听信恶魔谎言一事让Dean疏远了Sam，这让路西法有了可趁之机。

在上季末，地狱之门被临时打开，放出了数以百计的恶魔。Dean为了让死去的弟弟Sam复活，到十字路口召唤魔鬼进行交易，Sam复活了但他自己将会在一年后堕入地狱。从此Dean放浪形骇，Sam知道哥哥这是在逃避，设法找出解除魔鬼合约的办法。 在一次猎魔行动中，一个名叫Ruby的立场不明确的恶魔使用一把可以斩杀恶魔的特殊匕首帮助了Sam，并答应联手一起对付黄眼魔鬼。

迪恩和萨姆终于找到父亲约翰，但为了救迪恩，约翰甘愿深入地狱，留下兄弟两个继续完成猎人职责。同时兄弟俩也了解到黄眼恶魔的存在，开始一路追踪这个最大仇人。 二人解决了一个又一个超自然生物，兄弟二人的性格、理想分歧也一直存在，不时吵吵闹闹。但萨姆终究是黄眼恶魔的唯一目标，为了萨姆可以好好活下去，迪恩不惜和恶魔做交易，用自己的灵魂换回萨姆的生命。