《实习医生格蕾 第十三季》是由黛比·艾伦执导，艾伦·旁派、贾斯汀·钱伯斯等主演的医疗题材美剧。在本季的开始，阿米莉亚和欧文的婚礼还在继续，安德鲁被亚历克斯袭击后被带到急诊室，梅雷迪斯和其他医生一起到医院来帮忙。梅雷迪思此时面临着是保护亚历克斯还是告诉贝利袭击真相的两难选择。与此同时，爱普莉尔和凯瑟琳·艾弗里在给新生儿命名的问题上发生了冲突……

乔治为了救人出了车祸被送往医院急救，与此同时伊兹也在与死神搏斗，挣扎着度过了危险期，可最终乔治没能被救下来。随着乔治的突然离去，实习生之间插科打诨的“搞笑午餐时间”一去不复返。贝利成为了外科主治医生，克里斯汀娜和欧文也将迎来第一次正式约会。在克里斯汀娜向欧文大胆表白之后，他们两人的关系似乎进入了卿卿我我的热恋期。凯莉和亚利桑那将因为乔治的离去度过一段互相偎依的日子。

讲述当圣诞礼品店老板艾米丽·莱恩调查当地一起树木农场的谋杀案时，她的侦探技能受到了考验。尽管山姆·威尔纳警探对艾米丽的感情越来越深，但一块有毒的饼干却将她与犯罪联系起来，而艾米莉神秘的过去也让人怀疑她调查谋杀案的真正动机。

自去年圣诞节起，埃米莉和山姆的关系就陷入了长达 11 个月的僵局。山姆因埃米莉不愿回应关于其过往的问题，无法再信任她，尤其是在涉及女儿维奥莱特的事情上。圣诞节再次临近，毫不知情父母矛盾的维奥莱特，暗示想回槲寄生餐厅重拾旧职。埃米莉私下决定调查维奥莱特生命中一位重要人物 —— 英语老师蒂姆・亨利的 “失踪” 案。之所以加引号，是因为蒂姆只是突然以处理私事为由提交了辞职，并未被官方列为失踪人员。蒂姆不仅是老师，还是学校国际象棋社的教练。社里的明星棋手凯尔・格兰杰正是维奥莱特暗恋的对象，因英语成绩不及格面临被逐出棋社、错失奖学金的危机，蒂姆便让维奥莱特辅导凯尔。埃米莉调查后认定此事并非意外，她必须先让山姆相信蒂姆确实失踪了，才有资格介入正式调查。

在理查德和凯瑟琳举办完婚礼三个月后，梅雷迪思搬回了她的老房子，并正在适应与阿米莉亚和玛吉的生活。自从上一季德立克·谢帕德（帕特里克·德姆西 Patrick Dempsey 饰）发生车祸，梅雷迪斯·格蕾（艾伦·旁派 Ellen Pompeo 饰）选择了不延续丈夫的生命而剧终。下一代“美梦先生”马丁·亨德森(Martin Henderson)宣布加盟，他和格蕾又会擦出怎样的火花？

本季主要讲述了Sam和Dean两兄弟摒弃前嫌，一同阻止魔鬼路西法与大天使米迦勒展开毁灭性大战，并从路西法手中拯救人类世界的故事。天使Zachariah和路西法先后透露说，大天使米迦勒与堕天使路西法将要进行一场毁灭性的大战。 为发挥最佳实力，二者需要附身于人类，而Dean与Sam分别就是二者的最佳容器。天使们相信这是早已注定好的历史，不可以被更改，但天使与魔鬼进入容器时必须经过容器本人许可。Dean不愿意看到文明世界被天地大战摧毁，更不愿意看到兄弟相残，拒绝米迦勒进入他的身体。 他更希望靠自己的力量铲除魔王，并且也不相信Sam会答应路西法的要求。但Sam曾听信恶魔谎言一事让Dean疏远了Sam，这让路西法有了可趁之机。