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西雅图恩典医院的医生们设法帮助刚刚痛失挚爱的伊兹度过难关，并且设法说服她不要轻易放弃来之不易的实习生机会。心力交瘁的梅雷迪斯刚刚认识了兽医芬，好不容易从德里克与其前妻艾迪森的三角纠纷中脱离出来，却又遇到德里克的重新追求，陷入了两难的局面。伯克与克里斯汀娜的感情面临了瓶颈，两人一个高傲冷峻而能干，一个自我封闭但倔强，两个人于处理上下级同时又是恋人的关系上几番波折，是时候对彼此的感情给出确定的答案。刚刚走出感情挫折的乔治遇到女医生凯丽的强烈追求，性格害羞内敛的他又必须应对这段突如其来的关系。就连医院的头号人物，主任理查德也由于跟梅雷迪斯母亲发生的一段婚外情，必须面对妻子的审问从而非常苦恼。
旧爱还是新欢，留下或是离开，爱情还是面包，接受或是拒绝，每个人都面临着自己的选择。西雅图恩典医院的五位实习生又开始了新阶段的磨练，有严厉霸道的上司和五花八门的疑难杂症等着他们。而除了在不同的医务室之间频繁穿梭，解决一个接着一个学术难题之外，还有生活中一大堆的感情、亲情和友情纠葛等着他们去处理。
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格蕾和德里克又是恋人关系了，但因为格蕾在梦里梦见德里克出车祸死去而感到不安，她打算让德里克搬来同住。西雅图仁爱医院在教学医院排名中排到第十二名，医生们对此都不满意。乔治准备重新实习医生的考试。韩自己也想继续改进，使自己能够达到融合进这所教学医院的要求，但她和凯莉总是互相回避。 这是个大雪天，三个衣着华丽的女人送来一位严重的车祸受伤的病人，他们准备参加舞会的路上遇到车祸，司机受了重伤。接着，三个女人的丈夫也因车祸受伤也送到医院。军医欧文实施了紧急救治跟着救护车一起到了医院，很快大家发现其实他是个医术很高的医生。
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神盾局成功打破“时间轮回”让地球免于毁灭的灾难，然而他们所付出的代价也是巨大的。失去了敬爱的领袖菲尔·考森，整个队伍强忍着悲痛继续奋斗。一年后，众人中功绩最大的麦克接替了局长的职责，除了应对地球的潜在威胁以外，他们还要深入外太空，去查找随着轮回打破而“失散”的费兹。太空中，找寻费兹的旅程如同大海捞针、危机四伏。而在地球上，一些不合常理的神秘事件也引起了神盾局的注意，地球又将迎来另一个潜在的存亡危机。
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Nate Ford(蒂莫西·赫顿 Timothy Hutton 饰)曾当过保险调查员，为自己的老板挽回过数百万美元的损失，是个忠心耿耿的雇员。但是有一天，他发现老板宁愿让自己的儿子去死也不肯兑现理赔，意识到自己与这个虚伪的行业根本就格格不入。 辞职之后，Nate戒掉了酒瘾，与盗窃专家Parker（贝丝·涅斯格拉夫 Beth Riesgraf 饰）、互联网专家Alex（阿尔迪斯·霍吉 Aldis Hodge 饰）、 超级壮汉Eliot（克里斯蒂安·凯恩 Christian Kane 饰）、职业骗子Sophie（吉娜·贝尔曼 Gina Bellman 饰）等四个各具神通的人组成了一个小团队，发誓保护那些受到社会与强权主义压迫、得不到公正待遇的人。