1969 年，年轻的贾德·克兰德尔 (Jud Crandall) 梦想离开家乡缅因州拉德洛 (Ludlow)，但很快就发现了埋藏在其中的险恶秘密，并被迫面对一段黑暗的家族历史，而这段历史将永远让他与勒德洛 (Ludlow) 保持联系。贾德和他儿时的朋友们齐心协力，必须对抗一种古老的邪恶力量，这种邪恶力量自勒德洛成立以来就一直困扰着它，一旦被挖掘出来，它就有能力摧毁它所经过的一切。

随着第三季的开始，纽约市成了战场，被联邦政府放弃的纽约市民必须为了自己的生存而战。在背叛、失望、偏执等个人冲突的困扰下，我们的团队正面临四分五裂……与此同时，血祖即将实施一场不可逆转的世界变革。城市和人类还有被拯救的希望吗？

纽约在这场可怕的传染病毒中沦陷，没人能够拯救这一切。伊弗和他的朋友们打算除掉邪恶的源头——吸血鬼，但最终还是失败了。人类和吸血鬼之间的战争仍在进行，血祖The Master继续实施他的邪恶计划。 而病毒已遍布全美，幸存者们不仅要对抗反派，还要接着寻找治疗病毒的方法。

格蕾和德里克又是恋人关系了，但因为格蕾在梦里梦见德里克出车祸死去而感到不安，她打算让德里克搬来同住。西雅图仁爱医院在教学医院排名中排到第十二名，医生们对此都不满意。乔治准备重新实习医生的考试。韩自己也想继续改进，使自己能够达到融合进这所教学医院的要求，但她和凯莉总是互相回避。 这是个大雪天，三个衣着华丽的女人送来一位严重的车祸受伤的病人，他们准备参加舞会的路上遇到车祸，司机受了重伤。接着，三个女人的丈夫也因车祸受伤也送到医院。军医欧文实施了紧急救治跟着救护车一起到了医院，很快大家发现其实他是个医术很高的医生。

《穹顶之下》改编自斯蒂芬·金的同名小说改编。缅因州的一个小镇上空突然出现一股无形的神秘力量，一个巨大的、坚不可摧的穹顶笼罩着小镇，将镇上的居民与世界其他地方隔绝开来。位于屏障外的军队、政府和媒体试图打破屏障，而被困在里面的居民必须在资源日益枯竭和局势日趋紧张的情况下找到自己的生存之道。随着时间的推移，小镇中涌现出越来越多的秘密……