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飞机失事导致Lexie Gray丧生，Mark Sloan也在被救援后因坠机导致的重伤而死亡。几个月后，西雅图的医生们必须调整心态去适应生活的巨大改变。历经空难事件后的Cristina Yang选择重新开始，离开了西雅图到明尼苏达州的梅奥医院任职。随着一组新的实习生的到来，新同事和主治医生们逐渐适应了他们的角色。
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在惨剧过后的守夜仪式上，医生们发现每个人的焦虑和神经质都在以各式各样的方式表现出来：Cristina和Owen在生死与共后决定携手走入教堂许下一生誓言，Derek因超速驾驶被捕，Meredith还是没有把当时情绪起伏导致流产的事向已经很自责的Derek坦白。每个人都在试图处理致命暴乱后的身心创伤，都在自身的阴影中苦苦挣扎……
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暴风雨虽然过去，但医院的医生们不得不面对它造成的破坏。一场巨大的泥石流导致一批急救人员和市民重伤，医院里更加人满为患，已经人手短缺的急诊室不得不再打一场硬仗。Richard在受到严重电击后仍然昏迷在地下室，Bailey派Shane去找他。然而，Shane又将任务交给了Heather。Heather在地下室地板上发现了Richard，但当她匆忙赶去帮助他时，她也触电了……
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Cristina离去之后，Maggie Pierce医生（Kelly McCreary）来到了「Grey-Sloan纪念医院」。Derek似乎已经下定决心要到华盛顿去工作。Meredith试图在家中和医院里同时表现得「一如常态」，但生活中的诸多变化还是让她感觉难以承受。Callie和Arizona对代孕一事达成共识。Amelia偶然听到一个大秘密……Bailey意识到自己必须为Alex争取Cristina留下的医院董事会席位。与此同时，一场可怕的事故导致两名青少年陷入糟糕的情形。
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梅利迪斯的不当行为将严重影响她的职业和她与德里克的关系。外科主任理查德·韦伯医生决定承担梅利迪斯的过错并引咎辞职，欧文·亨特医生成为新的外科主任。克里斯蒂娜在是否堕胎这个问题上犹豫不决，亚历克斯对梅利迪斯的所作所为令他变成医院里最不受欢迎的人。马克和莱克西的关系还没有结束，马克、莱克西和杰克森将继续保持事实上的三角关系。杰克森试图追求整形外科职业，而那恰恰是马克的专长。
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乔治为了救人出了车祸被送往医院急救，与此同时伊兹也在与死神搏斗，挣扎着度过了危险期，可最终乔治没能被救下来。随着乔治的突然离去，实习生之间插科打诨的“搞笑午餐时间”一去不复返。贝利成为了外科主治医生，克里斯汀娜和欧文也将迎来第一次正式约会。在克里斯汀娜向欧文大胆表白之后，他们两人的关系似乎进入了卿卿我我的热恋期。凯莉和亚利桑那将因为乔治的离去度过一段互相偎依的日子。
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在理查德和凯瑟琳举办完婚礼三个月后，梅雷迪思搬回了她的老房子，并正在适应与阿米莉亚和玛吉的生活。自从上一季德立克·谢帕德（帕特里克·德姆西 Patrick Dempsey 饰）发生车祸，梅雷迪斯·格蕾（艾伦·旁派 Ellen Pompeo 饰）选择了不延续丈夫的生命而剧终。下一代“美梦先生”马丁·亨德森(Martin Henderson)宣布加盟，他和格蕾又会擦出怎样的火花？