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梅利迪斯的不当行为将严重影响她的职业和她与德里克的关系。外科主任理查德·韦伯医生决定承担梅利迪斯的过错并引咎辞职，欧文·亨特医生成为新的外科主任。克里斯蒂娜在是否堕胎这个问题上犹豫不决，亚历克斯对梅利迪斯的所作所为令他变成医院里最不受欢迎的人。马克和莱克西的关系还没有结束，马克、莱克西和杰克森将继续保持事实上的三角关系。杰克森试图追求整形外科职业，而那恰恰是马克的专长。
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《羞耻》第四季的主角为穆斯林女孩Sana Bakkoush。穆斯林女士与非穆斯林男士结婚是伊斯兰教所禁止的。本季故事内容主要讲述了穆斯林宗教、禁忌之恋、网络欺凌、友谊以及学生们在毕业季驾驶大巴长途旅行游玩的活动等。主题涵盖父母给予的压力、爱的拒绝、嫉妒、友谊中的相互支持以及对被抛弃的恐惧。
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在这一季里面，杰克·鲍尔戒掉了在第三季中染上的毒瘾，并且离开了CTU而开始为国防部长工作。但是杰克始终摆脱不了与CTU的联系，剧集一开始一场恐怖袭击造成的列车出轨事故使CTU不得不召回杰克对此事进行调查。
才深入调查此事没多久，杰克就发现恐怖分子的下一个目标就是国防部长。经过杰克的努力，好不容易解救了被绑架的国防部长，化解了这次危机。原本以为可以松一口气的杰克，却发现刺杀国防部长只是恐怖分子设置的一个扰乱CTU调查的小环节。
恐怖分子的真正目的是控制全美国的核电站，通过让核电站超负荷运转引起核泄漏进而威胁全美国，危机这才真正上演……