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六名女子因一个共同的“朋友”—疯狂—而结缘。它造访我们每个人，促使我们提炼现实，做出大胆的决定， 并改变我们的生活。
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26岁的约翰·艾伦·周决心完成自己的人生使命，他踏上了一场横跨全球的危险征程，试图让北森蒂纳尔岛那些与世隔绝的部落族人皈依基督教。与此同时，安达曼群岛的一名警探正争分夺秒地想要阻止他，以防他对自己或这个部落造成伤害。
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Sydney在香港醒来，失去了过去两年的记忆，她返回洛杉矶，试图拼凑出她生命的最后两年，并发现了她的朋友和家人的命运：Vaughn已经结婚了；Marshall正在与中央情报局技术专家Carrie Bowman生孩子；Dixon现在是中央情报局洛杉矶办事处分部的新部门负责人。
Sydney还了解到Jack和Sloane令人震惊的命运；前者因与仍躲藏的Irina联系而被中央情报局拘留，而后者则软禁在瑞士，以换取与中央情报局的合作。Sydney获得中央情报局的临时许可，处理一个可能有助于她恢复记忆的案件，并且她遇到了一个名为“圣约”的新敌对组织。