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迪恩和萨姆是两兄弟，生在温切斯特家族的他们，血统里便带着与生俱来的责任成为猎人，专门对付危害人类的恶魔与超自然力量。22年前，他们的母亲遭遇恶魔毒手，因此父亲约翰多年来一边试图追杀恶魔，一边训导两兄弟成为优秀猎人。
不过，相比哥哥迪恩对捕猎的热衷，弟弟萨姆显然更爱普通生活，他进了斯坦福大学，有了美丽女友，一心要与古怪家庭脱离关系。怎料一次捕猎活动中父亲失踪，迪恩只能召来弟弟协助，萨姆先是勉为其难，但随着调查深入，他发现命中注定的事根本无法凭他个人力量改变。