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燕王朱棣虽然贵为皇子，却被派驻北方镇守燕地。他从小就表现出惊人的毅力和胆识，是众兄弟中最出类拔萃的一个，但因为不是长子而无缘太子位。太子朱标意外亡故后，朱元璋立皇孙朱允炆。朱棣被削藩逼得无路可退，无奈起兵，也是他一展雄心抱负的唯一途径。在重重压力和煎熬中，他奏响了一曲英雄角逐的凯歌，尽管他为此背上了千古骂名。但他心里清楚，他宁可负于朱氏家族，也不愿负于天下苍生。朱棣在位期间励精图治，以苍生为重，维护中国版图的统一与完整，并多次派郑和下西洋，展大国气魄，树立和平友好丰碑，使大明帝国威名远播；同时命人编修《永乐大典》，疏浚大运河，迁都北京，将靖难之后的疮痍国土发展至经济繁荣、国力强盛的永乐盛世。
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十年前，柳家嫡女柳如烟嫁给英国公府小公爷秦朗，庶女柳如意嫁给了一个家徒四壁的穷书生。没想到秦朗放浪形骸，还通敌叛国致使全家落难。而穷书生则是做了权倾朝野的大宰相。在柳如意受封诰命夫人的这天，柳如烟被判流放。她发疯般冲向柳如意，掏出簪子将其刺死，柳如意也迅速还击，两人当场殒命。再睁眼，如意回到了十年前定亲这天，嫡姐柳如烟抢着嫁给穷书生。柳如意笑了，上辈子操劳半生，步步谋划，才让寒门书生成了宰相。这辈子开局就嫁侯门嫡子，从没打过这么富裕的仗。等柳如烟发现寒门书生其实只是草包一个的时候，柳如意已经再度受封诰命。上辈子的遗憾，也在这一世统统弥补。
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美国“镀金时代”是经济和社会发生巨大变革的时期，各类帝国在这一时期建立起来，但任何成功都离不开牺牲。歌剧院之战后，守旧势力被削弱，Russell一家准备好了在社会前列占据一席之地。Bertha将目光投向了一个奖项，这个奖项能把他们一家提升到难以想象的高度，而George冒着倾家荡产的风险，进行了一场能彻底改变铁路行业的赌局，如果这场赌局不会先毁了他的话。街对面，Brook一家陷入混乱，因为Agnes拒绝接受Ada作为女主人的新位置。Peggy遇到了一位来自纽波特的英俊医生，他的家人对她的事业并不是很欣赏。当整个纽约都在匆忙迈向未来时，各位的野心可能会以牺牲自己真正珍视的东西为代价。
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本故事发生在清朝末年，靖王爷（徐连升 饰）为救爱女（朱亚娜 饰）性命，不得不病急乱投医，找来了沧州的乡下郎中喜来乐（李保田 饰）。没想到被宫里太医王天和（杜雨露 饰）断为绝症的格格，喜来乐竟用奇招救活。喜来乐本是与世无争，根本不想留在京城这个是非之地，但天意弄人，靖王爷不但用计把他留下，更是把他全家老小和沧州的“一笑堂”搬来京城。从此一向目中无人的王太医就与喜来乐结下了梁子，屡屡对喜来乐暗下毒手。命大的喜来乐不仅每每躲过暗算，更是凭借自创的偏方怪招在京城获得了神医的名号。靖王爷为了让喜来乐安心留在京城，更是把他在沧州的老相好寡妇赛西施（沈傲君 饰）和她的店“食为天”搬到了“一笑堂”的对面。喜来乐爱吃醋的老婆胡氏（梁丽 饰）本就是个不好惹的母老虎，赛西施的到来，更是惹得他们全家每天鸡犬不宁。喜来乐的名气越来越大，甚至得到了皇帝和慈禧的赏识，王太医也加紧了陷害他的脚步，前方等待喜来乐一家人的究竟是什么呢？