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故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。
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FPS鼻祖《毁灭战士》曾拍摄过真人版电影，由巨石强森、卡尔·厄本主演，虽然影片中劲爆的第一人称画面非常炫酷，但该片依然评价拙劣，不过随着B社全新重启的《毁灭战士》游戏震惊四座之后，环球正式宣布重启真人版电影，就像《古墓丽影》重启电影那样。
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2020年，魏德被男友劈腿，加上新冠肺炎疫情爆发，他决定躲到外婆家并疗癒情伤。在进行断捨离好重新出发的同时，他意外发现满满一袋的情书，而且这些情书还是来自将近半个世纪前。撰写者是一名叫作荷西曼努尔的男子，当时是保守的1970年代，加上必须维护军人父亲的名誉，他只能私下透过书信对男友路易斯表达爱意。深受感动的魏德不禁回覆，未料一封回信竟从天花板落下……
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讲述了安德鲁·扬西（文斯·沃恩饰）的故事，他已被迈阿密警察局开除，如今在基斯群岛当卫生检查员。但在偶然发现一起案件，起初是游客钓上来一只人的手臂之后，他意识到如果能证明是谋杀案，自己就能复职。他只
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迪可叔叔来到一个特别的生日派对，他对派对的布置和氛围感到震撼。在得知是雷纳尔多的作品后，迪可叔叔不断称赞并鼓励雷纳尔多继续坚持这项事业。受到鼓舞的雷纳尔多依次找到了瓦尔迪兹、厄苏拉和塔蒂，搞怪小队首次集结。搞怪小队受神父委托，协助神父表演驱邪术以树立神父的威望。搞怪小队接受委托并开始按部就班地行动起来。
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头部受伤让苏菲严重失忆。苏菲在丈夫与朋友的协助下重新拼凑人生片段，同时开始质疑她看似完美生活背后的真相。
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职业杀手诺克斯，某日得知自己罹患比阿兹海默症更为严重的罕见疾病;库贾氏病，他的记忆将在几周内全数消失。这让他决定跟搭档汤米执行杀手生涯的最后一次任务，没想到汤米却在途中意外身亡。诺克斯试图清理犯罪现场，并在警察抵达前先行离开。不料返家之后，等待他的却是关系疏远、久未联系的儿子迈尔斯。迈尔斯浑身是血地向诺克斯解释自己在与伤害女儿的凶手对峙时，失手杀了对方，希望父亲能够帮他掩盖罪行…。面对逐步逼近的警察、焦急求助的儿子，以及正在迅速恶化的病情，诺克斯在三方包夹之下，决定寻求好友哈维尔的协助，以帮助他执行逃脱计划。同时，他还找上前妻为自己的离开做准备…。究竟诺克斯能否在记忆消失之前，顺利突破重围呢？
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年轻男子谋杀案的调查出现转折，因为警方发现有个人与嫌疑人长得很像！