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《波吉亚家族 第三季》剧情继续发展，教皇Rodrigo被人下毒之后，命在旦夕。当他躺在床上苦苦挣扎时，红衣主教们已经开始明争暗斗——每个人都想取代亚历山大成为新的教皇。Cesare开始调查暗杀阴谋的源头，但Giuliano Della Rovere决定提前动手——他的阴谋绝非唯一正在实施中的阴谋。Catherina Sforza派遣她的私人刺客Rufio去对付波吉亚家族，试图将他们彻底赶下台。Lucrezia Borgia的聪明才智在关键时刻发挥了作用，波吉亚家族不至于大权旁落。
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剧情：
在第三季中，动物感染事件已经过去整整10年，大多数动物都被治好了。再没有黑熊闯入普通民居的厨房，再没有老鼠肆虐电梯，华盛顿特区的街道也不再像非洲野生动物园。一切看起来都在好转，但人类却付出了高昂的代价——用来治愈动物的药物通过空气传播至全球，人类逐渐失去了生育能力。
一种被称作“混种”的新威胁开始出现，它们是实验室里制造出的怪物大军，没人能阻止它们毁灭人类的决心。Gracie Dzienny本季扮演Mitch Morgan的女儿、已经长大成人的Clementine。Clementine坚称父亲还活着，请求他昔日的战友们帮忙解救他。要想治愈人类不孕不育的问题，只有Mitch能做到。
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在第2季，教皇大人(杰瑞米·艾恩斯饰演)将会命令他的孩子们与他一起，对抗那些反对势力，想将他们连根拔除，但与此同时，也许他自己的家人，才是他最需要提防的威胁。另外，Cesare(弗朗柯斯·阿诺德饰演)和Juan(大卫·奥克斯饰演)兄弟间的对抗也愈演愈烈，逐渐演变成了对他们父亲的不满。Lucrezia(霍利·格林格饰演)则在寻求某种不依靠他人的力量和状态。谁能责怪她呢？在彼时，女子皆是权术的牺牲品。当然，教皇的眼中钉依然是Della Rovere，他并没有放弃报复和对最高位的向往，他离他的目标已经很近了……