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侦探小说家Richard Castle（内森·菲利安 Nathan Fillion 饰）因为一起连环杀人案结识了纽约警局的Kate Beckett（斯坦娜·卡蒂克 Stana Katic 饰），并对她产生了浓厚的兴趣。虽然Beckett强烈反对，Castle最终还是凭借 自己发达的人脉，在纽约警局“赖”了下来，跟在Beckett身后办案以寻找写作灵感。性格和背景迥异的两人在不断的斗嘴与摩擦中竟然渐渐培养出了默契，成了名符其实的最佳搭档。但Castle不顾Beckett的反对，私下调查Beckett母亲多年前的命案，一度导致两人的关系一度陷入僵局。当Richard那种 "随心所欲"、"自由散漫" 的作风与Beckett那种程序化的保守作风相抵触时，争论随之而来，火花也随之而来。是危险，还是浪漫？
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梅利迪斯的不当行为将严重影响她的职业和她与德里克的关系。外科主任理查德·韦伯医生决定承担梅利迪斯的过错并引咎辞职，欧文·亨特医生成为新的外科主任。克里斯蒂娜在是否堕胎这个问题上犹豫不决，亚历克斯对梅利迪斯的所作所为令他变成医院里最不受欢迎的人。马克和莱克西的关系还没有结束，马克、莱克西和杰克森将继续保持事实上的三角关系。杰克森试图追求整形外科职业，而那恰恰是马克的专长。
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《羞耻》第四季的主角为穆斯林女孩Sana Bakkoush。穆斯林女士与非穆斯林男士结婚是伊斯兰教所禁止的。本季故事内容主要讲述了穆斯林宗教、禁忌之恋、网络欺凌、友谊以及学生们在毕业季驾驶大巴长途旅行游玩的活动等。主题涵盖父母给予的压力、爱的拒绝、嫉妒、友谊中的相互支持以及对被抛弃的恐惧。