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当罗德斯医生要求在急诊科开一个手术室时，莎伦立即与医院的新首席运营官展开了冲突。与此同时，查尔斯医生处理来自里斯医生的父亲的影响，因为里斯医生无法信任他并离开了芝加哥医院。
曼宁医生接受了霍斯特德医生的求婚，两人开始讨论起婚礼计划。而贝克医生则竭尽全力想让罗德斯医生留在芝加哥。
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第五季的剧情将分两条时间线展开。在第一条时间线中，留在岛上的幸存者经历了不断的时间跳跃，知道他们最终留在了1974年，达摩计划正在进行中。第二条则继续之前的时间，在“Oceanic 6”逃离岛屿后，他们尝试着恢复到了之前的正常生活。3年后，时间到了2007年，“Oceanic 6”乘坐Ajira航空316航班返回了小岛，航班上的部分乘客回到了1977年，而其他人则留在了2007年。回到1977年的几人同当时已经加入达摩计划3年之久的幸存者们回合，他们决定改变过去，以阻止815航班在未来的坠毁。
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在凯西处理道森前往波多黎各寻求救援后果的时候，芝加哥51号消防队迎来了一名新的护理人员——艾米丽·福斯特，她将加入团队接替61号救护车上的道森。博登在试图为消防队洗清名誉时，与助理副局长戈尔希发生了冲突，戈尔希显然是新任局长葛瑞森的马屁精。
当凯西忙完了一切回来后，却发现道森正在那里进行道别……