克雷根被指控谋杀后，团队昼夜不停地秘密工作，为他辩护。与此同时，当阿马罗也被卷入丑闻，私生活分崩离析时，他不愿静下心来。

在《犯罪心理》的第15季也是最后一季中，BAU小组开始对与“变色龙”弗雷特·林奇极为相似的不明嫌犯展开了一场史诗般的追捕，他是一名连环杀手，逃脱时差点杀死大卫·罗西。尽管艾米丽·普伦蒂斯提出反对，但罗西还是沉迷于追踪他的死敌林奇。而此时JJ的生命依然处于危险之中……

罗西带着他的六个组员去追捕彼得，却不小心中了彼得的埋伏，两车发生了碰撞出现了严重的车祸。佩内洛普发现组员们的信号全部消失，认为组员们都出现了意外，在她慌忙不知所措时，马特来了办公室，两人便一起赶往信号消失地查看。 佩内洛普正报警说明情况请求支援的时候，看到现场的车祸状况，她又要马上请求医护人员的支援。佩内洛普和马特首先找到了罗西和卢克，随后他们发现了受伤的塔拉他们，还有已经牺牲了的史蒂芬。

上一季的《犯罪心理》失去了元老级的主角之一——谢默·摩尔扮演的FBI特工德雷克·摩根。不过第十二季中佩姬·布鲁斯特的归来也许能安抚一下粉丝们的失落心情。她将再次扮演行为分析部小组（BAU）的侧写员艾米莉·普兰蒂斯，并有多集戏份。为了填补摩尔留下的空白，《犯罪心理》制作方还特意挑选了《犯罪现场调查：迈阿密》的主演亚当·罗德里格斯加入常规阵容，他将在新季首播集中亮相。 新季中分析小组因为掌握了更多已知和未知的材料，破起案来更加得心应手。

《犯罪心理》复活版叙事将不同于原剧所属的程序型单元剧（一集一个案件），而是BAU成员在这10集里调查一起案件。 在这一季中，联调局的犯罪侧写师精英队伍遭遇了迄今为止最大的威胁，一个利用疫情建立了其他连环杀手关系网的不明嫌犯。如今，随着世界逐渐重新开放，这个关系网络也开始运作了起来，团队必须侦破谋杀案，将他们捉拿归案。

在这一季之初，JJ就因升职国务院被迫退出小组离开了这个团队，这使得团队中的搭档们很是失落。JJ走得很急，没有时间培训新人，因此Garcia主动请缨暂时兼任JJ的职务。 本季提到了Emily的过去，在没进BAU前她曾卧底于恐怖分子Doyle身边，假借恋爱名义获得Doyle的信任并出色完成任务。在这一季，距现在七年前被捕的Doyle越狱前来报复她，Emily最后不得已用诈死来逃脱了追杀。 为了暂时找人负责Emily的工作，BAU新加入了实习探员Ashley Seaver。而本季Reid因头痛而出现的精神问题也开始越来越严重。