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女主角Rebecca Faulkner（绰号Butterfly）是一位卧底美国间谍，却被陷害，背上了一个冤枉的谋杀罪名。在日益紧张的形势之下，Rebecca发现就连自己的接头人也已开始不信任自己。Rebecca决心离开别国回到故乡的土地，却在途中发现了自己本应在20年前死去的父亲David Faulkner，一位冷战时期的间谍，竟然还活着。David已经建立了一个新的身份，并正和一个新的家庭生活着。父亲和女儿，有着截然不同的身份和背景，必须联合解开这一切背后的阴谋。
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《末日之旅》根据贾斯汀·克罗宁( Justin Cronin)的小说三部曲改编。一群科学家们正在进行着“诺亚计划”，秘密地试验一种危险的病毒，这种病毒可以治愈所有疾病，但也有可能毁灭人类。失败的实验将一群死囚变成了具有高度传染性的吸血鬼，孤女Amy Bellafonte成为了唯一能够阻止这场危机的人。
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第五季的剧情将分两条时间线展开。在第一条时间线中，留在岛上的幸存者经历了不断的时间跳跃，知道他们最终留在了1974年，达摩计划正在进行中。第二条则继续之前的时间，在“Oceanic 6”逃离岛屿后，他们尝试着恢复到了之前的正常生活。3年后，时间到了2007年，“Oceanic 6”乘坐Ajira航空316航班返回了小岛，航班上的部分乘客回到了1977年，而其他人则留在了2007年。回到1977年的几人同当时已经加入达摩计划3年之久的幸存者们回合，他们决定改变过去，以阻止815航班在未来的坠毁。